Il due volte campione Murray ha ceduto per 7-6 (7/3), 6-7 (2/7), 4-6, 7-6 (7/3), 6-4 dopo un estenuante incontro durato quattro ore e 40 minuti.
La sconfitta significa che Murray non ha più raggiunto la seconda settimana di un Grande Slam da quando ha raggiunto i quarti di finale a Wimbledon nel 2017.
Inoltre, questo risultato negativo solleva interrogativi sul suo futuro a lungo termine in questo sport, nonostante i valorosi tentativi di ricostruire la sua carriera dopo due interventi all'anca.
"Non lo so", ha detto Murray quando gli è stato chiesto se sarebbe tornato all'All England Club l'anno prossimo.
"La motivazione è ovviamente una cosa importante. Continuare ad avere sconfitte precoci in tornei come questo non aiuta necessariamente in questo senso".
Ha ammesso che la sconfitta al secondo turno di Wimbledon contro John Isner, l'anno scorso, gli aveva provocato un analogo esame di coscienza.
"Ho riflettuto a lungo, ho parlato con la mia famiglia e ho deciso di continuare.
"Non ho intenzione di fermarmi adesso. Ma questa volta ci vorrà un po' di tempo per superarla.
"Spero di ritrovare la motivazione per continuare ad allenarmi, continuare a spingere, cercare di migliorare".
Tsitsipas ha tirato 90 vincenti contro Murray e si appresta ad affrontare il serbo Laslo Djere per un posto negli ultimi 16 anni.
"Non è mai facile contro Andy. Tutti lo amano qui", ha detto il greco.
"Sono impressionato dalla sua resistenza dopo gli interventi all'anca. Gli auguro il meglio per il futuro".
Tsitsipas ha lodato l'influenza di Murray e dei suoi compagni di Grande Slam Novak Djokovic, Rafael Nadal e Roger Federer.
"Ho avuto la pelle d'oca quando ha vinto il suo primo titolo di Wimbledon", ha detto Tsitsipas parlando del primo titolo di Murray nel 2013, seguito da un altro tre anni dopo.
"Ho ammirato lui, Roger, Novak e Rafa: questi quattro ragazzi hanno plasmato il gioco e sono il motivo per cui sono il giocatore che sono oggi".