Úředními hracími termíny čtvrtfinále jsou středy 2. a 9. dubna, přesný harmonogram bude určen i s ohledem na televizní přenosy. Vítěz domácího poháru se kvalifikuje do Evropské ligy.
Na rozdíl od minulých let byly kluby při losu čtvrtfinále rozděleny na nasazené a nenasazené, aby na sebe nemohli narazit největší favorité. Nemohlo tak dojít na derby pražských "S" jako v minulém roce. Los byl k oběma největším českým klubům přívětivý, Sparta i Slavia stejně jako při osmifinále budou mít výhodu domácího prostředí.
Letenští obhájci trofeje přivítají Teplice, s nimiž od prosince 2018 už 14 soutěžních zápasů neprohráli. Minulý vzájemný duel vloni v listopadu v lize nicméně na Spartě skončil remízou 1:1. V posledním souboji v poháru Teplice v říjnu 2021 podlehly Pražanům doma 0:2.
Slavia nastoupí proti Olomouci, s níž prohrála jediný z posledních 19 soutěžních zápasů. V minulém duelu vloni v prosinci suverénní lídr nejvyšší soutěže zvítězil na Hané po obratu v závěru 2:1. V posledním pohárovém měření sil před čtyři lety Slavia vyhrála v Olomouci hladce 3:0. Červenobílí se v minulém kole MOL Cupu trápili proti druholigovému Táborsku a zvítězili 1:0 až po prodloužení.
Plzeň má z tria největších českých klubů nejtěžší los čtvrtfinále. Jako jediná bude hrát venku, a to na stadionu v pražském Ďolíčku. Bohemians s Viktorií se v krátké době utkají hned dvakrát, vedle MOL Cupu totiž Klokani soupeře přivítají i v 29. ligovém kole o víkendu 12., nebo 13. dubna. Plzeň, poslední český zástupce v této sezoně evropských pohárů, tým z Ďolíčku třikrát po sobě porazila 2:0.
V Jablonci se utkají aktuálně pátý a čtvrtý celek ligy, Baník má nicméně v tabulce před Severočechy náskok 10 bodů. V posledním vzájemném duelu vloni v listopadu utrpěli Slezané na stadionu podještědského týmu v nejvyšší soutěži porážku 1:3.